最近幾天微信群中經(jīng)?？吹竭@樣的微信，即我國(guó)現(xiàn)常用的生物治療方法CIK細(xì)胞治療是國(guó)外已經(jīng)證實(shí)無(wú)用且淘汰的方法，是謀財(cái)而不害命的治療方法。對(duì)這樣?xùn)|西本不想理會(huì)，謠言終會(huì)自生自滅的。無(wú)奈,最近有兩個(gè)朋友打電話咨詢我實(shí)際情況到底如何?我只好花一些時(shí)間追蹤一下國(guó)際上關(guān)于CIK細(xì)胞療效的文章，寫一篇小微信，供朋友圈中的醫(yī)生朋友分享。

　　1、國(guó)際著名雜志柳葉刀上的一篇文章(Lancet.2000,356:802)。該文章由日本人發(fā)表，隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明肝癌術(shù)后應(yīng)用CIK細(xì)胞治療的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率降低18%，5年復(fù)發(fā)率降低16%。

　　2、臨床癌癥雜志(ClinCancerRes.2012,18:1751)發(fā)表的天津市腫瘤醫(yī)院應(yīng)用CIK細(xì)胞治療晚期腎癌的結(jié)果，單純應(yīng)用IL-2聯(lián)合干擾素的中位生存時(shí)間為19個(gè)月，而聯(lián)合應(yīng)用CIK細(xì)胞后中位生存期達(dá)到了46個(gè)月，這應(yīng)該是目前已報(bào)道的最好的晚期腎癌治療結(jié)果了。

　　3、臨床癌癥雜志(ClinCancerRes.2014)報(bào)道了中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院應(yīng)用CIK細(xì)胞治療可使三陰乳腺癌的三年復(fù)發(fā)率和中位生存率明顯提高。

　　4、癌癥免疫與治療雜志(Cancerimmuneimmunotherapy.2014,63:939)發(fā)表了韓國(guó)人的一個(gè)研究結(jié)果，單獨(dú)應(yīng)用CIK細(xì)胞治療應(yīng)用化療后進(jìn)展的晚期胰腺癌患者，中位生存期6個(gè)月。

　　以上都是亞洲的研究結(jié)果，歐美有沒(méi)有結(jié)果呢?以下2篇是歐美的小樣本結(jié)果:

　　1、美國(guó)斯坦福大學(xué)發(fā)表的一篇文章(BiolBloodMarrowTransplant.2005,11:181)，盡管應(yīng)用CIK細(xì)胞治療的只有9個(gè)病人，但他們都是經(jīng)過(guò)自體造血干細(xì)胞移植治療后復(fù)發(fā)難治的淋巴瘤病人，效果是2例PR,2例SD超過(guò)18個(gè)月，效果應(yīng)該相當(dāng)不錯(cuò)。

　　2、歐美還有一些其它的小樣本臨床試驗(yàn)，結(jié)果似乎都不錯(cuò)，盡管歐美的臨床試驗(yàn)都缺乏大樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。我不能查到一篇報(bào)道CIK細(xì)胞治療無(wú)效的文獻(xiàn)。不知道有人號(hào)稱的歐美已證實(shí)CIK細(xì)胞治療腫瘤無(wú)效的文獻(xiàn)出自何處!那么到底有沒(méi)有臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示CIK細(xì)胞治療無(wú)明確療效的文獻(xiàn)呢?還真查到一篇，是山東省腫瘤醫(yī)院發(fā)表的(Joirnalofimmunotherapy.2014,37:250)。在這個(gè)小樣本實(shí)驗(yàn)中，27例肺癌患者化療后單獨(dú)應(yīng)用特羅凱治療，另外27例應(yīng)用特羅凱聯(lián)合DC-CIK細(xì)胞治療。兩組的PFS是3.98對(duì)5.02個(gè)月(P=0.002)，中位OS是9.9對(duì)10.5個(gè)月(P=0.29)。似乎是加用DC-CIK細(xì)胞效果不明確。

　　從以上的文獻(xiàn)追蹤中，CIK細(xì)胞治療腫瘤的療效基本是明確的，僅僅缺乏了一個(gè)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)。但我們應(yīng)該明白，自體CIK細(xì)胞治療是一個(gè)技術(shù)，不是一個(gè)藥物，要想完成一個(gè)多中心臨床試驗(yàn)是多么困難!若因?yàn)榇?，就說(shuō)CIK細(xì)胞治療是無(wú)效的，你的觀點(diǎn)能站著腳嗎?或者僅僅因?yàn)闅W美國(guó)家開展的少或不開展，就認(rèn)為它是不好的或是無(wú)效的，這恐怕就更不對(duì)了。在我們醫(yī)療界，我們何苦事事都拿歐美人為瞻呢?畢竟東西方在人種、文化及制度上都有很大的差異。如胃癌的D2根治術(shù)，日韓中做的最多，歐美基本不做，你能說(shuō)這個(gè)術(shù)式不好嗎?實(shí)際情況是現(xiàn)在越來(lái)越多的證據(jù)表明，D2根治術(shù)是現(xiàn)階段胃癌最好的手術(shù)方式。腫瘤介入治療術(shù)在中日韓開展的很多，歐美開展的很少，你就能說(shuō)介入微創(chuàng)術(shù)是不好的治療方法嗎?中醫(yī)在歐美基本不用，能說(shuō)它無(wú)效嗎?

　　在我看到的那篇微信中還說(shuō)我國(guó)衛(wèi)生部從沒(méi)有批準(zhǔn)過(guò)國(guó)內(nèi)任何一家醫(yī)院開展免疫細(xì)胞治療，因此我國(guó)的生物免疫治療都是違法的。這是非常可笑的說(shuō)法。其實(shí)衛(wèi)生部早在2009年就認(rèn)識(shí)到了免疫細(xì)胞治療的復(fù)雜性和有效性，將它歸類為第三類醫(yī)療技術(shù)，并規(guī)定2009年10月31日為提交申報(bào)材料的最后遞交截至日期，以后只有獲得準(zhǔn)入資格的醫(yī)療單位才能開展該技術(shù)。但其中有一個(gè)問(wèn)題需要解決的是，在該文件出臺(tái)之前的很多年中，國(guó)內(nèi)已有多家醫(yī)院開展著這類治療，對(duì)于這種情況，衛(wèi)生部文件中又給了補(bǔ)充說(shuō)明，對(duì)于以前已開展了自體活性淋巴細(xì)胞治療的單位，且在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)遞交了第三類醫(yī)療技術(shù)申請(qǐng)書，在衛(wèi)生部驗(yàn)收開展之前可以進(jìn)行該技術(shù)。真不知道說(shuō)全國(guó)開展生物治療的醫(yī)院都是違法的理論依據(jù)和政策依據(jù)出自何處?其實(shí)，正是CIK細(xì)胞治療的有效性，才讓它避免了遭遇像干細(xì)胞治療和全基因組測(cè)序技術(shù)那樣讓衛(wèi)生部一刀切停掉的悲劇(其實(shí)干細(xì)胞治療和基因檢測(cè)并不是沒(méi)有療效，僅僅因?yàn)槭撬鼈儻熜У牟环€(wěn)定性和國(guó)內(nèi)應(yīng)用的混亂，衛(wèi)生部就毫不猶豫地下文件將它們?nèi)客５袅恕．?dāng)然，這兩個(gè)技術(shù)都是發(fā)展極快的高精尖技術(shù)，衛(wèi)生部最近還計(jì)劃將它們有序放開)。如果CIK細(xì)胞治療真的像所說(shuō)的那樣是沒(méi)有任何療效，衛(wèi)生部不會(huì)對(duì)它單獨(dú)手下留情的，早就下文把它禁止掉了。

　　當(dāng)然，我國(guó)目前應(yīng)用的CIK細(xì)胞治療是存在許多問(wèn)題的。首先，CIK細(xì)胞的療效不像免疫治療的新貴CAR-T細(xì)胞及抗PD-1單抗的療效那么好，但CIK細(xì)胞亦有它自身的優(yōu)點(diǎn)和現(xiàn)階段存在的合理性。更為嚴(yán)重的是，我國(guó)CIK細(xì)胞的應(yīng)用存在著嚴(yán)重的良莠不齊的現(xiàn)象，確實(shí)有一些醫(yī)院和公司片面夸大療效，甚至給病人輸不合格的細(xì)胞騙病人的錢財(cái)，這對(duì)整個(gè)業(yè)界的影響都是極壞的，國(guó)內(nèi)絕大部分真正搞腫瘤生物免疫治療的人對(duì)此都是痛心疾首的，他們都期望衛(wèi)生部們?cè)琰c(diǎn)啟動(dòng)三類醫(yī)療技術(shù)準(zhǔn)入行動(dòng)并進(jìn)行監(jiān)管。但是，話又說(shuō)回來(lái)，僅僅因?yàn)樯贁?shù)人的不規(guī)范就說(shuō)國(guó)內(nèi)搞免疫治療的都是騙人的，這合理嗎?手術(shù)、放療及化療是目前腫瘤治療的常規(guī)手段，就有極個(gè)別的醫(yī)生為了私利給患者做不該做的手術(shù)，應(yīng)用不該放化療的放化療，你能說(shuō)所有的治療腫瘤的醫(yī)生都是騙子嘛?

　　腫瘤的生物免疫治療最近發(fā)展很快，大家都認(rèn)識(shí)到了它對(duì)腫瘤的強(qiáng)大治療效果。但免疫治療的成功不是一撮而就的，它包含了世界包括中國(guó)多少腫瘤免疫學(xué)人艱辛的追求。大家好好回顧一下，5年前中國(guó)包括世界的腫瘤科醫(yī)生有多少相信腫瘤的免疫治療是有效的，提起腫瘤免疫治療都是嗤之以鼻。如今，腫瘤免疫治療在世界上得到了公認(rèn)，你又說(shuō)中國(guó)的免疫治療是無(wú)效的，是騙人的，這思維正常嗎?其實(shí)，以哲學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)分析，這種思維是可以理解的。腫瘤的生物免疫治療畢竟是一個(gè)新事物，我們看新事物的眼光總是充滿懷疑的。但是，目前生物治療這個(gè)新生事物已經(jīng)發(fā)展壯大并成熟了，我們要做的就應(yīng)該是適應(yīng)新生事物的發(fā)展，花點(diǎn)時(shí)間和精力，將基礎(chǔ)免疫學(xué)搞懂吃透，將生物治療合理地應(yīng)用到腫瘤的綜合治療中。生物治療發(fā)展到今天，不可避免地要成為腫瘤的主流治療，如果你現(xiàn)在仍以吹毛求疵的眼光看待它，不相信它，不利用它，估計(jì)會(huì)落伍的。這樣的例子很多，15年前當(dāng)腔鏡技術(shù)穩(wěn)步發(fā)展時(shí)，很多醫(yī)生對(duì)它不屑一顧，結(jié)果現(xiàn)在是越來(lái)越多的醫(yī)生得改行到腔鏡術(shù)中。20年我在讀研究生時(shí)，很多心外科醫(yī)生說(shuō)到冠脈介入支架術(shù)都是惡語(yǔ)相向的，今天的結(jié)果是很多心血管介入手術(shù)替代了開刀手術(shù)。

　　在攻擊CIK細(xì)胞治療的博文中，還提到CIK細(xì)胞不能識(shí)別腫瘤細(xì)胞，輸?shù)脑俣嘁矝](méi)用，理論上的治療就不成立。這真是只知其一，不知其二。從CIK細(xì)胞活化的機(jī)制上來(lái)將講，它確實(shí)很難在體內(nèi)對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接的識(shí)別和殺傷作用，但是成熟的處于終末分化狀態(tài)的T淋巴細(xì)胞是CIK細(xì)胞的主要效應(yīng)細(xì)胞，它們是很容易進(jìn)入腫瘤組織中去的，這是經(jīng)過(guò)很多試驗(yàn)證實(shí)的。因此，從腫瘤微環(huán)境及腫瘤編輯免疫再平衡的角度來(lái)看，就比較容易理解CIK細(xì)胞的治療機(jī)制了。

　　大家都知道免疫治療的兩個(gè)重要藥物，抗PD-1及抗CTLA4單抗，大家也都知道這兩個(gè)藥是免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷劑，即所謂的負(fù)負(fù)得正。其實(shí)很多人還是不知道這兩個(gè)藥的詳細(xì)作用機(jī)制還是有所不同的。如果我問(wèn)一下，為什么同樣是免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷劑，抗CTLA4單抗負(fù)作用大而療效低，而抗PD-1單抗負(fù)作用小而療效高?估計(jì)很多人回答不了這個(gè)問(wèn)題。其實(shí)你從免疫應(yīng)答的過(guò)程和腫瘤免疫微環(huán)境來(lái)理解，就很容易了。CTLA4是機(jī)體免疫應(yīng)答的過(guò)程中T淋巴細(xì)胞早期表達(dá)的免疫抑制分子，而PD-1是晚期表達(dá)的分子，所以阻斷CTLA4的治療自身免疫病就發(fā)生率高，副作用大，而PD-1相反。那么為什么抗PD-1療效高呢?從腫瘤免疫微環(huán)境來(lái)理解。在腫瘤微環(huán)境中，部分腫瘤細(xì)胞逃避T淋巴細(xì)胞的攻擊依賴的是PD-1信號(hào)途徑，而不是依賴的CTLA4的途經(jīng)，所以抗PD-1抗體的療效就很好了。如果腫瘤細(xì)胞不是通過(guò)這條途經(jīng)來(lái)對(duì)抗T細(xì)胞攻擊，用PD-1單抗也不會(huì)有效。

　　從以上的分析中我們可以看出，抗CTLA4單抗的主要作用是保持體內(nèi)已活化的T淋巴細(xì)胞保持持續(xù)增值，而這些淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接識(shí)別殺傷作用也是比較低的，但是這些增值活化的T淋巴細(xì)胞可以進(jìn)入到腫瘤微環(huán)境中，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。這也就是為什么抗PD-1單抗和CTLA4單抗聯(lián)用療效明顯增加的原因。其實(shí)，CIK細(xì)胞的作用機(jī)制和抗CTLA4單抗的作用有異曲同工之處?？笴TLA4是通過(guò)阻斷活化淋巴細(xì)胞凋亡的途經(jīng)持續(xù)增值T淋巴細(xì)胞，而CIK細(xì)胞是通過(guò)刺激T細(xì)胞上的CD3分子大量活化靜止的T淋巴細(xì)胞。因此，理論上講，CIK細(xì)胞與抗PD-1單抗聯(lián)用療效會(huì)提高，而CIK細(xì)胞的毒副作用要遠(yuǎn)小于抗CTLA4單抗。

　　就腫瘤免疫治療的發(fā)展來(lái)說(shuō)，將來(lái)一定是聯(lián)合治療優(yōu)于單一治療。雖然CIK細(xì)胞是具有靶向性差療效低的缺點(diǎn)，將來(lái)也必會(huì)被其它更好的細(xì)胞治療技術(shù)替代;然而，就目前惡性腫瘤的治療現(xiàn)狀來(lái)看，短短的5到8年內(nèi)還難以將它完全淘汰掉。我們應(yīng)該理性地面對(duì)它，即不能片面夸大它的療效，也不能一錘子砸死，徹底否認(rèn)它的作用。